“Analgetik : Non Steroid Anti Inflamation Drugs (NSAID’s)”

 “Analgetik : Non Steroid Anti Inflamation Drugs (NSAID’s)”

URAIAN UMUM :

            Definisi

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi system saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

            Patogenesis

Nyeri  adalah suatu gejala yang berfungsi untuk melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan pada tubuh; seperti peradangan, infeksi-infeksi kuman, dan kejang otot. Sehingga sesungguhnya rasa nyeri berguna sebgai “alarm” bahwa ada yang salah pada tubuh. Misalnya, saat seseorang tidak sengaja menginjak pecahan kaca, dan kakinya tertusuk, maka ia akan merasakan rasa nyeri pada kakinya dan segera ia memindahkan kakinya. Tetapi adakalanya nyeri yang merupakan pertanda ini  dirasakan sangat menggangu apalagi bila berlangsung dalam waktu yang lama, misalnya pada penderita kanker.

a.       Penyebab timbulnya rasa nyeri :

Adanya rangsangan-rangsangan mekanis/kimiawi ( kalor/listrik ) yang dapat menimbulkan kerusakan-kerusakan pada jaringan dan melepaskan zat-zat   tertentu yang disebut mediator-mediator nyeri.

Mediator nyeri antara lain : histamin, serotonin, plasmakinin-plasmakinin,    prostaglandin-prostaglandin, ion-ion kalium. Zat-zat ini merangsang reseptor-reseptor nyeri pada ujung saraf bebas di kulit, selaput lendir,dan jaringan, lalu dialirkan melalui saraf sensoris ke susunan syaraf pusat ( SSP ) melalui sumsum tulang belakang ke talamus dan ke pusat nyeri di otak besar (rangsangan sebagai nyeri).

b.      Penggolongan Nyeri

Umumnya  nyeri digolongkan menjadi 2 jenis:

1.      Nyeri akut : nyeri yang tidak berlangsung lama. Berdasarkan sumber nyeri,   umumnya nyeri ini dibagi menjadi 3:

·         Nyeri permukaan: sumbernya adalah luka luar, iritasi bahan kimia, dan rangsangan termal, yang hanya  permukaan kulit saja.

·         Nyeri somatis dalam: biasanya bersumber dari luka/iritasi dari dalam tubuh, seperti karena injeksi atau dari ischemia

·         Nyeri viseral: nyeri ini berasal dari organ-organ besar dalam tubuh, seperti hati, paru-paru, usus, dll

2.      Nyeri kronis: nyeri ini berlangsung sangat lama, bisa menahun, yang kadang sumbernya tidak diketahui. Nyeri kronis sering diasosiasikan dengan penyakit kanker dan arthritis. Salah satu tipe nyeri akut adalah neuropathic pain yang disebabkan oleh suatu kelainan di sepanjang suatu jalur saraf. Suatu kelainan akan mengganggu sinyal saraf, yang kemudian akan diartikan secara salah oleh otak. Nyeri neuropatik bisa menyebabkan suatu sakit dalam atau rasa terbakar dan rasa lainnya (misalnya hipersensitivitas terhadap sentuhan). Beberapa sumber yang dapat menyebabkan nyeri neuropati ini adalah  herpes zoster, dan phantom limb pain, dimana seseorang yang lengan atau tungkainya telah diamputasi merasakan nyeri pada lengan atau tungkai yang sudah tidak ada.

c.       Pemberantasan rasa nyeri

1.      Merintangi pembentukan rangsangan dalam reseptor nyeri perifer, oleh analgetika perifer atau anestetika lokal.

2.      Merintangi penyaluran rangsangan nyeri dalam syaraf-syaraf sensoris oleh anestetika lokal.

3.      Blokade pusat nyeri pada SSP dengan analgetika sentral ( narkotika ) atau anestetika umum.

            Penggolongan Analgetik

                     Berdasarkan aksinya, obat-abat analgetik dibagi menjadi 2 golongan :

1.      Analgetika narkotik

·         Turunan morfin

·         Turunan meperidin

·         Turunan metadon

·         Turunan lain – lain (Tramadol, butorfanol tartrat)

2.      Analgetika Non narkotik

·         Analgetika – antipiretika

o   Turunan aniline dan para-Aminofenol

o   Turunan 5- pirazolam

·         Obat antiradang bukan steroid (NSAID = Non Steroid Anti Inflamation Drug)

o   Turunan asam salisilat

o   Turunan 5 – pirazolidindion

o   Turunan asam N- arilantranilat

o   Turunan asam arilasetat

o   Turunan asam heteroarilasetat

o   Turunan oksikam

o   Turunan lain – lain

Kedua jenis analgetik ini berbeda dalam hal mekanisme dan target aksinya.

1.      Analgetik Narkotik / opioid

Analgetik opiad merupakan golongan obat yang memiliki sifat seperti opium/morfin. Sifat dari analgesik opiad yaitu menimbulkan adiksi: habituasi dan ketergantungan fisik. Oleh karena itu, diperlukan usaha untuk mendapatkan analgesik ideal:

a.      Potensi analgesik yg sama kuat dengan morfin

b.      Tanpa bahaya adiksi

·         Obat yang berasal dari opium-morfin

·         Senyawa semisintetik morfin

·         Senyawa sintetik yang berefek seperti morfin

Analgetik opiad mempunyai daya penghalang nyeri yang sangat kuat dengan titik kerja yang terletak di susunan syaraf pusat (SSP). Umumnya dapat mengurangi kesadaran dan  menimbulkan perasaan nyaman (euforia).. Analgetik opioid ini merupakan pereda nyeri yang paling kuat dan sangat efektif untuk mengatasi nyeri yang hebat.

Tubuh sebenarnya memiliki sistem penghambat nyeri tubuh sendiri (endogen), terutama dalam batang otak dan sumsum tulang belakang yang mempersulit penerusan impuls nyeri.Dengan sistem ini dapat dimengerti mengapa nyeri dalam situasi tertekan, misalnya luka pada kecelakaan lalu lintas mula-mula tidak terasa dan baru disadari beberapa saat kemudian.Senyawa-senyawa yang dikeluarkan oleh sistem endogen ini disebut opioid endogen. Beberapa senyawa yang termasuk dalam penghambat nyeri endogen antara lain: enkefalin, endorfin, dan dinorfin.

Opioid endogen ini berhubungan dengan beberapa fungsi penting tubuh seperti fluktuasi hormonal, produksi analgesia, termoregulasi, mediasi stress dan kegelisahan, dan pengembangan toleransi dan ketergantungan opioid.Opioid endogen mengatur homeostatis, mengaplifikasi sinyal dari permukaan tubuk ke otak, dan bertindak juga sebagai neuromodulator dari respon tubuh terhadap rangsang eksternal.Baik opioid endogen dan analgesik opioid bekerja pada reseptor opioid, berbeda dengan analgesik nonopioid yang target aksinya pada enzim.

Ada beberapa jenis Reseptor opioid  yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid μ, κ, σ, δ, ε.  (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or “orphan” opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya).

Reseptor μ memediasi efek analgesik dan euforia dari opioid, dan ketergantungan fisik dari opioid.Sedangkan reseptor μ 2 memediasi efek depresan pernafasan.Reseptor δ yang sekurangnya memiliki 2 subtipe berperan dalam memediasi efek analgesik dan berhubungan dengan toleransi terhadap μ  opioid. reseptor κ telah diketahui dan berperan dalam efek analgesik, miosis, sedatif, dan diuresis. Reseptor opioid ini tersebar dalam otak dan sumsum tulang belakang. Reseptor δ danreseptorκ menunjukan selektifitas untuk ekekfalin dan dinorfin, sedangkan reseptor  μ selektif untuk opioid analgesic.

Mekanisme umumnya  :

Terikatnya opioid pada reseptor menghasilkan pengurangan masuknya ion Ca²⁺ ke dalam sel, selain itu mengakibatkan pula hiperpolarisasi dengan meningkatkan masuknya ion K⁺ ke dalam sel. Hasil dari berkurangnya kadar ion kalsium dalam sel adalah terjadinya pengurangan terlepasnya dopamin, serotonin, dan peptida penghantar nyeri, seperti contohnya substansi P, dan mengakibatkan transmisi rangsang nyeri terhambat.

Efek-efek yang ditimbulkan dari perangsangan reseptor opioid diantaranya:

·         Analgesik

·         medullary effect

·         Miosis

·         immune function and Histamine

·         Antitussive effect

·         Hypothalamic effect

·         GI effect

Efek samping  yang dapat  terjadi:

·         Toleransi dan ketergantungan

·         Depresi pernafasan

·         Hipotensi, dll

Atas dasar kerjanya pada reseptor opioid, analgetik opioid dibagi menjadi:

1.      Agonis opioid menyerupai morfin (pd reseptor μ, κ). Contoh: Morfin, fentanyl

2.      Antagonis opioid. Contoh: Nalokson

3.      Menurunkan ambang nyeri pd pasien yg ambang nyerinya tinggi

4.      Opioid dengan kerja campur. Contoh: Nalorfin, pentazosin, buprenorfin, malbufin, butorfanol.

Obat-obat Opioid Analgesics ( Generic name )

Alfentanil,Benzonatate,Buprenorphine, Butorphanol, Codeine,Dextromethorphan, Dezocine, Difenoxin, Dihydrocodeine, Diphenoxylate, Fentanyl, Heroin Hydrocodone, Hydromorphone, LAAM, Levopropoxyphene, Levorphanol Loperamide, Meperidine, Methadone, Morphine, Nalbuphine,Nalmefene, Naloxone,Naltrexone, Noscapine Oxycodone, Oxymorphone, Pentazocine, Propoxyphene,Sufentanil.

Deskripsi Obat  Analgesik opioid

1.         Agonis Kuat

a.       Fenantren

Morfin, Hidromorfin,dan oksimorfon merupakan agonis kuat yang bermanfaat dalam pengobatan nyeri hebat. Heroin adalah agonis yang kuat dan bekerja cepat

b.      Fenilheptilamin

Metadon mempunyai profil sama dengan morfin tetapi masa kerjanya sedikit lebih panjang. Dalam keadaan nyeri akut,potensi analgesik dan efikasinya paling tidak sebanding dengan morfinLevometadil asetat merupakan Turunan Metadon yang mempunyai waktu paruh lebih panjang daripada metadon.

c.       Fenilpiperidin

Meperidin dan Fentanil adalah yang paling luas digunakan diantara opioid sintetik yang ada ,mempunyai efek antimuskarinik.subgrup fentanil yang sekarang terdiri dari sufentanil dan alventanil.

d.      Morfinan

Levorfanol adalah preparat analgesik opioid sintetik yang kerjanya mirip dengan morfin namun manfaatnya tidak menguntungkan dari morfin.

2.      Agonis Ringan sampai sedang

a.       Fenantren

Kodein,Oksikodoa, dihidrokodeindan hidrokodon,semuanya mempunyai efikasi yang kurang dibanding morfin,atau efek sampingnya membatasi dosis maksimum yang dapat diberikan untuk memperoleh efek analgesik yang sebanding dengan morfin,penggunaan dengan kombinasi dalam formulasi-formulasi yang mengandung aspirin atau asetaminofen dan obat-obat lain.

b.      Fenilheptilamin

Propoksifen aktivitas analgesiknya rendah,misalnya 120 mg propoksifen = 60 mg kodein.

c.       Fenilpiperidin

Difenoksilat dan metabolitnya,difenoksindigunakan sebagai obat diare dan tidak untuk analgesik,digunakan sebagai kombinasi dengan atropin.

d.      Loperamid

Loperamid adalah turunan fenilpiperidin yang digunakan untuk mengontrol diare.Potensi disalahgunakan rendah karena kemampuannya rendah untuk masuk ke dalam otak.

3.      Mixed Opioid Agonist–Antagonists or Partial Agonists

a.       Fenantren

Nalbufin adalah agonis kuat reseptor kapa dan antagonis reseptor mu, pada dosis tinggi terjadi depresi pernafasan.

b.      Buprenorfin

Buprenorfinadalah turunan fenantren yang kuat dan bekerja lama danmerupakan suatu agonis parsial reseptor mu.Penggunaan klinik lebih banyakmenyerupai nalbufin,mendetoksifikasi dan mempertahankan penderitapenyalahgunaan heroin.

c.       Morfinan

Butorfanol efek analgesik ekivalen dengan nalbufin dan buprenorfin,tetapi menghasilkan efek sedasi pada dosis ekivalen ,merupakan suatu agonisreseptor kapa.

d.      Benzomorfan

Pentazosin adalah agonis reseptor kapa dengan sifat-sifat antagonisreseptor mu yang lemah.Obat ini merupakan preparat campuran agonis-antagonisyang tertua.

e.       Dezosin

Dezosin adalah senyawa yang struktur kimianya berhubungan dengan pentazosin, mempunyai aktivitas yang kuat terhadap reseptor mu dan kurang bereaksi dengan reseptor kappa, mempunyai efikasi yang ekivalen dengan morfin.

4.      Antagonis Opioid

Nalokson dan Naltrekson merupakan turunan morfin dengan gugusan pengganti pada posisi N, mempunyai afinitas tinggi untuk berikatan dengan  reseptormu, dan afinitasnya kurang berikatan dengan reseptor lain. Penggunan utama nalokson adalah untuk pengubatan keracunan akut opioid, masa kerja nalokson relatif singkat, Sedangkan naltrekson masa kerjanya panjang, untuk program pengobatan penderita pecandu.individu yang mengalami depresi akut akibat kelebihan dosis suatu opioid, antagonis akan efektif menormalkan pernapasan, tingkat kesadaran, ukuran pupil aktivitas usus,dan lain-lain.

5.      Drugs Used Predominantly as Antitussives

Analgesic opioid adalah obat yang paling efektif dari semua analgesik yang ada untuk menekan batuk.Efek ini dicapai pada dosis dibawah dari dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek analgesik.Contoh obatnya adalah Dekstrometrofan, Kodein, Levopropoksifen.

2.      AnalgetikNon-narkotik/Non-opioid     

Obat-obatan dalam kelompok ini memiliki target aksi pada enzim, yaitu enzim siklooksigenase (COX). COX berperan dalam sintesis mediator nyeri, salah satunya adalah prostaglandin. Mekanisme umum dari analgetik jenis ini adalah mengeblok pembentukan prostaglandin dengan jalan menginhibisi enzim COX  pada daerah yang terluka dengan demikian mengurangi pembentukan mediator nyeri . Mekanismenya tidak berbeda dengan NSAID dan COX-2 inhibitors.

Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit.Efek samping biasanya disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar.

Obat- obat Nonopioid Analgesics ( Generic name )

Acetaminophen, Aspirin, Celecoxib, Diclofenac, Etodolac,Fenoprofen,Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac,Meclofenamate,Mefanamic acid Nabumetone, Naproxen, Oxaprozin,Oxyphenbutazone, Phenylbutazone, Piroxicam Rofecoxib, Sulindac,Tolmetin.

Deskripsi Obat  Analgesik Non-opioid

a.      Salicylates

Contoh Obatnya :Aspirin, mempunyai kemampuan menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel, pada dosis yang tepat,obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun  tromboksan A₂ , pada dosis yang biasa efek sampingnya adalah gangguan lambung( intoleransi ).Efek ini dapat diperkecil dengan penyangga yang cocok ( minum aspirin bersama makanan yang diikuti oleh segelas air atau antasid).

b.      p-Aminophenol Derivatives

Contoh Obatnya :Acetaminophen (Tylenol) adalah metabolit darifenasetin. Obat ini menghambat prostaglandin yang lemah pada jaringan perifer dan tidak memiliki efek anti-inflamasi yang bermakna.Obat ini berguna untuk nyeri ringan sampai sedang seperti nyeri kepala,mialgia,nyeri pasca persalinan dan keadaan lain.efek samping kadang-kadang timbul peningkatan ringan enzim hati.Pada dosis besar dapat menimbulkan pusing,mudah terangsang, dan disorientasi.

c.       Indoles and Related Compounds

Contoh Obatnya :Indomethacin (Indocin), obat ini lebih efektif daripada aspirin, merupakan obat penghambat prostaglandin terkuat. Efek samping menimbulkan efek terhadap saluran cerna seperti nyeri abdomen,diare, pendarahan saluran cerna,dan pankreatitis.serta menimbulkan nyeri kepala, dan jarang terjadi kelainan hati.

d.      Fenamates

Contoh Obatnya :Meclofenamate (Meclomen) ,merupakan turunan asam fenamat,mempunyai waktu paruh pendek,efek samping yang serupa dengan obat-obat AINS baru yang lain dan tak ada keuntungan lain yang melebihinya.obat ini meningkatkan efek antikoagulan oral. Dikontraindikasikan pada kehamilan.

e.       Arylpropionic Acid Derivatives

Contoh Obatnya :Ibuprofen (Advil), tersedia bebas dalam dosis rendah dengan berbagai nama dagang.obat ini dikontraindikasikan pada mereka yang menderita polip hidung, angioedema, dan reaktivitas bronkospastik terhadap aspirin.Efek samping,gejala saluran cerna.

f.        Pyrazolone Derivatives

Contoh Obatnya :Phenylbutazone (Butazolidin) untuk pengobatanartristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.obat ini mempunya efek anti-inflamasi yang kuat. tetapimemiliki efek samping yang serius seperti agranulositosis, anemia aplastik,anemia hemolitik,dan nekrosis tubulus ginjal.

g.      Oxicam Derivative

Contoh Obatnya :Piroxicam (Feldene), obat AINS dengan struktur baru.waktu paruhnya panjang untuk pengobatan artristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.efek sampingnya meliputi tinitus ,nyeri kepala,dan rash.

h.      Acetic Acid Derivative

Contoh Obatnya:Diclofenac (Voltaren),obat ini adalah penghambat siklooksigenase yang kuat dengan efek antiinflamasi,analgetik, dan antipiretik.   waktu parunya pendek. dianjurkanuntuk pengobatan artristis rmatoid,dan     berbagai kelainan otot rangka.efek sampingnya distres saluran cerna, perdarahan  saluran cerna,dan tukak lambung.

i.        Miscellaneous Agents

Contoh Obatnya :Oxaprozin (Daypro), obat ini mempunyai waktu paruh yang panjang.obat ini memiliki beberapa keuntungan dan resiko yang     berkaitan dengan obat AINS lain.

URAIAN KHUSUS :

            Analgetika Non Narkotik

Analgetika non narkotik sering juga disebut analgetika-antipiretik atau Non Steroidal Anti-Inflamantory Drugs (NSAID).

Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral system saraf pusat.Obat golongan ini digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat, untuk menurunkan suhu badan pada keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik.Analgetik-antipiretika digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit, tidakmenyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit.Obat golongan ini mengadakan potensiasi dengan obat – obat penekan system saraf pusat.

Mekanisme Kerja

a.       Analgesik

Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesic dengan cara menghambat secara langsung dan selektif enzim – enzim pada system saraf pusat yang mengkatalisis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegaj sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator – mediator rasa sakit, seperti bradikinin, histamine, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion – ion hydrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi.

b.      Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat. Pengaruh obat pada suhu badan normal relative kecil. Penurunan suhu tersebut adalah hasil kerja obat pada system saraf pusat yang melibatkan pusat control suhu dihipotalamus.

c.       Antiradang

Keradangan timbul karena pengaktifan fosfolipase A₂ , enzim yang menyebabkan pelepasan asam arachidonat yang kemudian diubah menjadi prostaglandin oleh prostaglandin sintetase. Analgetik non narkotik menimbulkan efek antiradang melalui beberapa kemungkinan, antara lain adalah menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan.

Mekanisme yang lain adalah menghambat enzim – enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringan kolagen dengan memperbaiki jarringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim – enzim lisosom melalui stabilisasi membrane yang terkena radang.

Analgetika non narkotik efektif untuk mengurangi keradangan tetapi tidak dapat mencegah kerusakan jaringan pada penderita arthritis.

Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi 7 kelompok yaitu turunan salisilat, turunan aniline dan paraaminofenol, turunan 5-pirazolon dan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan asam arilasetat dan hetero arilasetat, turunan oksikam dan turunan lain – lain.

            Obat Antiradang Bukan Steroid

Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu antara lain :

1.      Turunan Asam Salisilat

Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesic – antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik.Yang banyak digunakan sebagai analgesic-antipiretik adalah senyawa turunannya.Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri kepala, sakit otot dan sakit yang berhubungan dengan rematik.Kurang efektif untuk mengurangi sakit gigi, sakit pada waktu menstruasi dan sakit karena kanker.Tidak efektif untuk mengurangi sakit karena kram, kolik dan migraine.Turunan asam salisilat menimbulkan efek samping iritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan berhubungan dengan gugus karboksilat yang bersifat asam, sedang iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh penghambatan pembetukan prostaglandin E₁ dan E₂, yaitu suatu senyawa yang dapat meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung, sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung dan vasokontriksi mukosa lambung, yang menyebabkan nekrosis iskemik dan kerusakan mukosa lambung.

Untuk meningkatkan aktivitas analgesic – antipiretik dan menurunkan efek samping, modifikasi struktur turunan asam salisilat telah dilakukan melalui empat jalan, yaitu :

a.       Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam,ester atau amida. Turunan tipe ini mempunyai efek antipiretik rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai counterirritant dan obat gosok karena diabsorbsi dengan baik melalui kulit. Contoh : metilsalisilat, asetaminosalol, natrium salisilat, magnesium salisilat dan salisilamida

b.      Substitusi pada gugus hidroksil. Contoh asam asetilsalisilat (aspirin) dan salsalat

c.       Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan pada in vivo senyawa dihidrolisis menjadi aspirin. Contoh : alumunium aspirin dan karbetil salisilat.

d.      Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatic atau mengubah gugus – gugus fungsional. Contoh : flufenisal, diflunisal dan meseklazon.

Hubungan struktur aktivitas turunan asam salisilat

a.       Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anioin salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

b.      Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.

c.       Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.

d.      Pemasukan gugus metal pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

e.       Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

R1	R2	Nama Obat
H	OH	Asam salisilat
H	OCH3	Metil salisilat
H	NH2	Salisilamida
COCH3	OH	Asam asetil salisilat

f.       Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan aktivitas analgesic, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah.

g.      Efek iritasi lambung dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.

Contoh :

-          Aspirin ( asam asetil salisilat, asetosal, aspro, rhonal ) digunakan sebagai analgesic antipiretik dan antirematik. Pemberian aspiran pada dosis rendah dan dalam waktu yang lama dapat digunakan untuk mencegah serangan jantung. Aspirin juga digunakan untuk pengobatan thrombosis karena mempunyai efek antiplatelet. Absorpsi aspirin dalam saluran cerna cepat, terutama pada usus kecil dan lambung, dan segera terhidrolisis menjadi asam salisilat yang aktif. Asam salisilat terikat oleh protein plasma kurang lebih 90%, kadar plasma tertinggi aspirin dicapai dalam waktu 14 menit, sedang asam salisilat 0,5-1 jam. Waktu paruh aspirin kurang lebih 17 menit, sedang asam salisilat kurang lebih 3,15 jam. Dosis analgesic : 500 mg setiap 4 jam bila diperlukan.

-          Salisilamid (orto-hidroksibenzamid) mempunyai aktivitas analgesic antipiretik sama dengan aspirin, tetapi tidak menunjukkan efek antiradang dan antirematik. Karena salisilamid tidak terhidrolisis menjadi asam salisilat maka yang bertanggungjawab terhadap aktivitas analgesic adalah seluruh molekul. Dibanding aspirin, salisilamid mempunyai awal kerja lebih cepat, lebih cepat diekskresikan (masa kerja pendek) dan menimbulkan toksisitas yang relative lebih rendah. Pada sediaan sering dikombinasikan dengan obat analgesic lain seperti asetaminophen. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar plasma tertinggi mencapai dalm waktu 0,3-2 jam, dengan waktu paruh kurang lebih 1 jam. Dosis analgesic 500 mg 3dd.

-          Diflunisal (diflonid) mempunyai aktivitas analgesic, antiradang dan antipiretik lebih besar disbanding aspirin. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna, awal kerja obat kurang lebih 1 jam sesudah pemberian. Kadar plasma tertinggi dicapai setelah kurang lenih 2 jam, dengan waktu paruh biologis dan masa kerja kurang lebih 12 jam. Diflunisal efektif untuk mengurangi rasa nyeri sesudah operasi dan osteoarthritis. Dosis analgesic 250 mg 2dd.

2.      Turunan 5 – pirazolidindion

Turunan 5-pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang nonsteroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan reumatik, penyakit pirai dan sakit persendian.Turunan ini menimbulkan efek samping agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung.

Hubungan struktur dan aktifitas

a.       Turunan 5-pirazolidindion mengandung gugus keto (C₃) yang dapat membentuk gugus Enol aktif yang mudah terionisasi.

Mekanisme pembentukan gugus enol dapat dijelaskan sebagai berikut:

b.      Substitusi atom H pada C₄ dengan gugus metil akan menghilangkan aktifitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.

c.       Penggantian satu atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzene dan penggantian gugus n_butil dengan gugus alil atau propel ternyata tidak mempengaruhi aktifitas antiradang, atau aktifitasnya tetap.

d.      Penggantian cincin benzene dengan siklopenten atau siklopentan akan membuat senyawa menjadi tidak aktif.

e.       Peningkatan keasaman akan menurunkan aktifitas antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

Struktur Turunan 5-pirazolidindion

Contoh :

1.      Fenilbutazon ,adalah suatu pra obat, dalam tubuh akan mengalami metabolisme, yaitu hidroksilasi aromatic, menjadi oksifenbutazon yang aktif sebagai antiradang dan analgesic. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, 99% obat terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertingginya dicapai dalam waktu 1 – 7 jam, dengan waktu paruh 3 hari.

2.      Oksifenbutazon (Tandearil, Reozon), menimbulkan efek samping iritasi lambung yang lebih rendah disbanding fenilbutazon.

Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, 99% obat terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertingginya dicapai dengan waktu 2 – 12 jam, dengan waktu paruh 2 – 3 hari.

Tandearil ditarik oleh pabriknya pada tahun 1985)

3.      Sulfinpirazon (pKa=2,8), mengandung gugus sulfinil yang bersifat hidrofil, dapat meningkatkan ekskresi asam urat sehingga digunakan untuk pengobatan penyakit pirai yang kronik. Masa kerja sulfinpirazon relative pendek, pada manusia mempunyai waktu paruh 2 jam, bila dibandingkan dengan fenilbutazon (pKa=4,5) atau oksifenbutazon (pKa=4,7) yang memountai waktu paruh 48 – 72 jam.

4.      Bumadizon kalsium semihidrat (eumotol), merupakan produk utama hidrolisis fenilbutazon, mempunyai efek analgesic, antipiretik dan antiradang. Bumadizon digunakan untuk pengobatan reumatik arthritis akut.

3.      Turunan asam N- arilantranilat

Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat.Turunan asam N-arilantranilat terutama digunakan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik, den sebagai analgesic untuk mengurangi rasa nyeriyang ringan dan moderat.Turunan ini menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia.

Hubungan struktur-aktifitas

a.       Turunan asam N-antranilat mempunyai aktifitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituent-substituen pada posisi 2,3 dan6.

Struktur turunan N-arilantranilat

R1	R2	R3	Nama obat	Dosis
CH3	CH3	H	Asam mefenamat	250 mg 4 dd
H	CF3	H	Asam flufenamat	150 mg 2 dd
Cl	CH3	Cl	Asam meklofenamat	50 mg 3 dd
			Glafenin (R= 7-Cl)	200 mg 4 dd
			Floktafenin (R = 8-CF3)	200 mg 4 dd

b.      Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukan bahwa senyawa mempunyai aktifitas yang lebih besar apabila gugus – gugus pada N-aril berada diluar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang.

Contoh : adanya substituent orto-metil pada asam mefenamat dan orto-chlor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktifitas analgesic.

c.       Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O, S, dan CH₂ dapat menurunkan aktifitas.

Contoh :

1.      Asam mefenamat (ponstan,benostan,mefinal) memepunyai aktifitas analgesic 2 -3 kali aspirin dan aktifitas antiradang seperlima kali fenilbutazon. Asam mefenamat banyak digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri setelah operasi gigi. Asam mefenamat menimbulkan toksisitas hematopoitik dan efek samping iritasi lambung. Batas keamanannya menurun bila diberikan dalam dosis yang besar dan jangka waktu yang lama sehingga untuk pengobatan tidak boleh lebih dari 1 minggu.

Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat dan hampir sempurna, 99% obat terikat oleh protein plasma.Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh plasma 3 – 4 jam.

2.      Asam flufenamat (arlef) mempunyai aktivitas antireumatik lebih besar dan massa kerja yang lebihpanjang dibandingkan asam mefenamat. Efek samping yang ditimbulkan serupa dengan asam mefenamat.

Asam flufenamat digunakan untuk antireumatik dan analgesic.Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, dengan waktu paruh plasma 3 jam.

3.      Natrium meklofenamat (Meklomen), mempunyao aktivitas antiradang 25 kali lebih besar disbanding asam mefenamat. Aktivitas antireumatiknya lebih besar disbanding asam flufenamat. Meklofenamat digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan, pada berbagai kondisi reumatik dan arthritis.

4.      Glafenin (Glafen, Glifanan, Biofenin), aktivitas analgesiknya 5 kali lebih besar dibanding aspirin dengan efek samping lebih rendah dan batas keamanan yang lebih luas. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, awal kerja obat 15-30 menit. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral, dan masa kerja obat 6-8 jam. Glafenin digunakan terutama untuk analgesic pada nyeri yang akut dan kronik, missal nyeri setelah operasi.

5.      Floktafenin (Idarac), merupakan analgesic dengan aktivitas yang hampir sama dengan glafenin, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri yang akut dan kronik. Penyerapan dalam saluran cerna cepat, dan obat segera termetabolisis menjadi asam floktafenat yang aktif. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-2,5 jam setelah pemberian oral.

4.      Turunan asam arilasetat

Turunan ini mempunyai aktivitas antiradang dan analgesic yang tinggi dan terutama digunakan sebagai antirematik. Seperti pada obat antirematik yang lain. Turunan ini juga menimbulkan efeks samping iritasi saluran cerna cukup besar. Struktur umum turunan arilasetat dan heteroarilasetat digambarkan sebagai berikut :

R₁ = gugus alkil : turunan asam fenilasetat

R₂ = gugus yang bersifat hidrofob

X = gugus yang bersifat elektronegatif (F atau Cl) yang terletak pada posisi meta dari rantai samping

Contoh turunan asam fenilasetat : namoksirak, diklofenak-Na, ibufenak, fenbufen, ibuprofen, ketoprofen dan fenoprofen.

Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat

Turunan asam arilasetat secara umum mempunyai gambaran struktur sebagai berikut :

1.      Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asam hidroksamat, sulfonamide dan tetrasol, yang terpisah oleh satu atom C dari inti aromatic datar. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C misal pada turunan asam propionate atau butirat akan menurunkan aktivitas.

2.      Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradangnya. Contohnya ibufenak tidak mempunyai gugus α-metil dab bersifat hepatotoksik, turunan α-metilnya (ibuprofen) mempunyai aktivitas antiradang lebih tinggi daripada ibufenak. Makin panjang jumlah atom C aktivitasnya makin menurun.

3.      Adanya α-substitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih aktif dibanding yang lain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. contoh : S (+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-), sedang isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.

4.      Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alcohol dan aldehida, secara invivo dioksidasi menjadi gugus karboksil.

Contoh turunan arilasetat :

1.      Diklofenak-Na (voltaren, neurofenak) dan diklofenak K ( cataflan ) mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesic antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat peradangan pada berbagai keadaan rematik dan kelainan degenerative pada system otot rangka. Diklofenak diabsorpsi secara cepat dan sempurna dalam lambung, kadang plasma tertinggi dicapai 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh eliminasi 3-6 jam. Dosis 25-50 mg 3dd.

2.      Ibuprofen (brufen, ifen, motrim) mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesic antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai kondisi rematik dan arthritis. Ibuprofen diabsirpsi dengan cepat pada saluran cerna, kadar serum tertinggi terjadi dalam 1-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh 1,8-2 jam. Dosis 400 mg 3-4dd.

3.      Ketoprofen (profenid) mempunyai aktivitas antiradang analgesic antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai keadaan rematik dan kelainan degenerative pada system otot rangka. Ketoprofen diabsorpsi secara cepat dan sempurna dalam saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh eliminasi kurang lebih 2-3 jam. Dosis 50-100 mg 2dd.

4.      Flurbiprofen (ansaid) aktivitas dan kegunaan serupa dengan ketoprofen. Dosis 50 mg 2dd.

5.      Loksoprofen (loxonim) aktivitas dan kegunaan serupa dengan ketoprofen. Dosis 60 mg 3dd.

6.      Fenbufen (cybufen) 3-(4-befenilil-karbonil) asam propionate, mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesic antipiretik digunakan terutama untuk pengobatan rematik arthritis tulang, arthritis pirai dan mengurangi rasa nyeri pada otot rangka. Fenbufen diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai kurang lebih 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh 6-15 jam. Dosis 300 mg 3dd.

Kadang-kadang pada cincin fenil bergabung cincin fenil lain, seperti pada turunan naftalenasetat, contoh naproksen dan namebuton.

Hubungan struktuur dan aktifitas turunan naftalenasetat

1.      Penggantian gugus OCH₃ dengan SCH₃  atau penggantian gugus COOH dengan gugus alcohol atau aldehid, senyawa tetap aktif sebagai analgesic.

2.      Penggantian gugus CH₃ dengan gugus alkil yang lebih besar akan mennurunkan aktifitas.

Contoh :

a.       Naproksen ( naxsen ) mempunyai aktifitas anti radang dan analgesic antipiretik, di gunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri dan anti radang pada berbagai keadaan rematik dan kelainan degenerative pada system otot rangka. Naproksen diabsobsi secara sempurna dalam saluran cerna kadarplasma tertinggi dicapai 2-4 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh biologis kurang lebih 13 jam. Dosis 250-500 mg 2dd.

b.      Namebuton ( relifex ) adalah praobat turunan keton dalam tubuh akan termetabolisis menjadi senyawa aktif asam 6-metoksi-2 naftil-asetat, senyawa analog naproksen, dengan sifat dan kegunaan yang mirip. Dosis tunggal 1000 mg.

5.      Turunan asam heteroarilasetat

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam heteroarilasetat

a.       Pada turunan heteroarilasetat, seperti indometasin (areumatin), gugus karboksil penting untuk aktivitas antiradang, penggantian dengan radang lain akan menurunkan aktivitas.

b.      Penggantian gugus C=O (X) dengan -CH₂- akan menurunkan aktivitas. Adanya gugus para halogen (R3), CF₃ dan SCH₃ dapat meningkatkan aktivitas.

c.       Penggantian gugus metil (R2) dengan gugus aril akan menurunkan aktivitasnya.

d.      Adanya gugus α-metil pada R1 menunjukkan aktivitas yang sama dengan senyawa induk, sedang pemasukan α,α- dimetil akan mengurangi aktivitas.

e.       Turunan Isosterik 1-indeninindenil mempunyai aktivitas yang serupa dengan indometasin. Hilangnya atom N-heterosiklik menurunkan efek samping gejala pada system saraf pusat dan mengurangi efek iritasi lambung. Meskipun demikian, metabolitnya tidak larut dalam urin dan pada dosis tinggi menyebabkan kristal uria sehingga tidak digunakan lagi dalam klinik.

f.       Penggantian gugus metoksi dengan gugus F (R2) dan gugus Cl dengan gugus metil sulfinil (R3), seperti yang terlihat pada sulindak, akan meningkatkan kelarutan dalam urin dan menurunkan efek samping iritasi lambung.

Sulindak, mempunyai aktivitas antireumatik yang kurang lebih sama dengan endometasin dan tidak menyebabakan efek samping nyeri kepala. Sulindak adalah pra-obat, bentuk yang aktif adalah metabolit sulfidanya.

Sulindak mempunyai waltu paruh relative panjang, sehingga di klinik cukup diberikan 2 kali sehari.Sulindak diserap dengan baik dalam saluran cerna, dan kemudian dimetabolisis menjadi sulfide aktif.Kadar plasma tertinggi sulindak dicapai dalam 1-2 jam setelah pemberian oral, sedang bentuk sulfidanya 3 jam.Waktu paruh plasma sulindak 7-8 jam, sedang bentuk sulfidanya 16-18 jam.

Dosis: 100-200 mg 2dd.

Contoh turunan heteroasetat yang lain:

1.      Fentiazak (donorest), digunakan sebagai antiradang yang kronik dan akut setra untuk pengobatan arthritis. Dosis: 100 mg 3dd.

2.      Asam Tiaprofenat (surgam), mempunyai aktivitas antiradang dan anlgesik antipiretik, digunakan terutama untuk pengobatan rasa nyeri karena keradangan dan kelainan degenerative pada system otot rangka, arthritis tulang, reumatik arthritis dan penyakit pirai akut. Asam tiaprofenat diserap dengan baik dalam saluran cerna, 98% obat terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-1,5 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh plasma 1-2 jam. Dosis 200 mg 3dd.

3.      Asam Metiazinat (soripal), mempunyai efek antiradang yang cukup besar, digunakan pada semua kondisi reumatik, untuk meringankan rasa nyeri saraf otot dan untuk pengobatan penyakit pirai akut. Dosis 500 mg 3-4dd.

4.      Ketorolak trometamol (Toradol), dapat menghambat biosintesis prostaglandin, mempunyai efek analgetik yang kuat, digunakan untuk mengatasi rasa nyesi sesudah pembedahan. Diberikan secara injeksi, dengan dosis : 10 mg, diikuti 10-30 mg tiap 4-6 jam.

Gambaran struktur pada turunan arilasetat dan heteroarilasetat yang diperlukan untuk aktivitas antiradang ternyata juga dijumpai pada struktur obat antiradang tertentu, seperti turunan salisilat, pirazolidindion dan N-arilantranilat, yaitu adanya gugus aromatic yang bersifat planar, gugus yang bersifat asam dan struktur rantai samping tertentu. Gugus aromatic dan asam diperlukan untuk pengikatan obat pada reseptor, sedang rantai samping diperlukan untuk mengatur distribusi obat dalam menembus membrane biologis.

6.      Turunan oksikam

Turunan ini pada umumnya bersifat asam, mempunyai efek anti radang, analgetik antipiretik, efektif untuk pengobatan simptomatik rematik arthritis, osteoarthritis dan antipirai.

Contoh : Piroksikam, tenoksikam dan isoksikam.

a.       Piroksikam ( feldene, indene, rosic, resixam ) mempunyai aktifitas analgesic, anti rematik dan anti radang yang kurang lebih sama dengan indometasin, dengan masa kerja cukup panjang. Kadang-kadang digunakan untuk pengobatan penyakit pirai akut. Piroksikam menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna cukup besar. Piroksikan diabsorbsi dengan baik dalam saluran cerna, kurang lebih 99% obat terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi di capai pada 3-5 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh plasma kurang lebih 30-60 jam. Dosis 20 mg per hari.

b.      Tenoksikam ( tilcotil ) mempunyai aktifitas antiradang analgetik anti piretik dan juga menghambat agregasi platelet. Tenoksikam digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat mengurangi rasa nyeri akibat peradangan dan kelainan degenerative pada system otot rangka. Efek samping iritasi saluran cerna cukup besar. Teniksikam mempunyai masa kerja yang panjang, dan waktu paruh biologisnya kurang lebih 72 jam dosis 20 mg per hari.

7.      Turunan lain-lain

Seperti turunan yang terdahulu, turunan ini juga menimbulkan efek samping iritasi saluran cerna, serta menyebabkan ketidaknormalan hematologis dan kadang-kadang bersifat hepatotoksik atau nefrotoksik.

Contoh:

1.      Benzidamin HCl (Tantum), mempunyai efek analgesic dan antiradang yang dapat digunakan untuk pemakaian sistemik dan setempat. Benzidamin digunakan sebagai antiradang pada urologi, pembedahan dan ortopedi. Dalam bentuk obat kumur, benzidamin digunakan untuk kondisi keradangan pada rongga mulut dan tenggorokan, serta untuk antiradang setelah operasi gigi. Dosis 50 mg 3dd.

    Benzidamin HCl

2.      Tinoridin (nonflamin), digunakan sebagai aniradang sesudah pembedahan, pendarahan pada urologi, dan untuk meringankan rasa nyeri pada punggung, nyeri sesudah ekstraksi gigi dan nyeri pada penyakit reumatik kronik. Dosis 50-100 mg 3dd.

 

Tinoridin

3.      Asam niflumat (Niflucid), digunakan untuk mengurangi keradangan, pembengkakan dan rasa sakit, serta efektif sebagai antireumatik. Dosis 250 mg 3dd.

 DAFTAR PUSTAKA

·         Siswandono dan Bambang Soekardjo. 1995. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University press.

·         Anonym. 2011. “Analgetic dan Obat-obatnya”.   

Sumber :http://habib.blog.ugm.ac.id/kuliah/analgetic-dan-obat-obatnya/. Diakses tanggal: 28 september 2012, Jam : 14.00.